骨髓瘤新视野 | 骨髓瘤微小残留病阴性的预后价值:POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA研究联合分析

MRD正逐渐成为一种衡量反应深度的预后和敏感评估指标，许多研究表明，检测不到的MRD(也称为MRD阴性)可改善MM患者的PFS和OS。MRD正在成为最近临床研究的一个主要研究终点，国际骨髓瘤工作组(IMWG)更新了指南对MRD阴性的评估。达雷妥尤单抗是一种人源化、抗CD38 IgG1单克隆抗体，与肿瘤细胞表达的CD38结合，具有直接作用于肿瘤细胞和免疫调节的双重机制。POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA四项研究均表明，与标准治疗方案相比，基于达雷妥尤单抗治疗方案可改善MRD阴性率，降低约一半的疾病进展或死亡风险。本研究将达到完全缓解（CR）或更好的MRD阴性状态患者与PFS之间的相关性进行了大规模汇总分析，并通过新一代测序（阈值10^-5）评估MRD状态。

汇总4项研究POLLUX（DRd vs. Rd）、CASTOR（DVd vs. Vd）、ALCYONE（DVMP vs. VMP）、MAIA（DRd vs. Rd）的患者基线水平数据，包括TIE NDMM患者和既往接受≤2线治疗（≤2 PL）的RRMM患者。通过病情缓解状况和MRD状态评估PFS。

汇总分析共纳入2510例患者: POLLUX 研究569例（DRd，n = 286；Rd，n = 283） ，CASTOR 研究498例（DVd，n = 251；Vd，n = 247） ，ALCYONE 研究706例（DVMP，n = 350；VMP，n = 356） ，MAIA 研究737例（DRd，n = 368；Rd，n = 369）。患者的基线人口统计学特征和临床特征在每个研究的治疗组间平衡。POLLUX 研究460例（DRd，n = 234；Rd，n = 226）和CASTOR 研究379例（DVd，n = 192；Vd，n = 187）接受≤2 PL的RRMM患者。POLLUX、CASTOR、ALCYONE和MAIA研究的中位随访时间分别为：54.8个月（0.0-61.9）、50.2个月（0.0-58.6）、40.1个月（0.0-52.1）和36.4个月（0.0-49.9）。

整体MRD 阴性率（NGS，10^-5敏感阈值）为16.7% （n = 418），≥ CR 率为34.0% （n = 854）。达到≥ CR患者中48.4% （n = 413）获得MRD 阴性率。含达雷妥尤单抗联合用药组 MRD 阴性率为26.8% ，对照组为6.5% （p < 0.0001）。含达雷妥尤单抗联合用药组≥ CR 率为45.9% （n = 576） ，对照组为22.2% （n = 278） ；达到≥ CR患者中，含达雷妥尤单抗联合用药组获得MRD 阴性率为57.5% ，对照组为29.5% （p < 0.0001）。每项研究，无论在意向治疗（ITT）人群，还是在达到 ≥CR 患者中，含达雷妥尤单抗联合用药组较标准治疗组带来更高的MRD 阴性率（表1）。含达雷妥尤单抗治疗方案的 MRD阴性率在 ITT 人群中为15.1% -32.5% ，≥ CR 患者中为52.8% -58.8%。

在细胞遗传学高危患者中（至少出现一个 del17p，t [4；14] ，或 t [14；16]异常） ，含达雷妥尤单抗治疗组较标准治疗组带来6倍的≥ CR 和 MRD 阴性率（23.3% vs. 3.8%） ，尽管总体上低于 ITT 人群。POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA四项研究含达雷妥尤单抗治疗组和标准治疗组的≥ CR + MRD 阴性率分别为28.6% vs. 2.9%、15.0% vs. 0%、26.4% vs. 8.9%和22.9% vs. 2.3%。

POLLUX、 CASTOR、 ALCYONE 和 MAIA研究（n = 2510）的联合分析，达到 ≥CR 和 MRD 阴性（n = 413）患者较未达到 CR （如≤ VGPR）或 MRD 阳性（n = 2097）患者可延长PFS。达到≥ CR 和 MRD 阴性患者和未达到 CR或 MRD 阳性患者的估计48个月 PFS 率分别为70.4%和 23.9% 。临床截止时间，达到≥ CR 和 MRD阴性患者降低80.0% 的疾病进展或死亡风险（HR 0.20，95% CI 0.16-0.24，p < 0.0001；图1A）。事后联合分析，包括 POLLUX 和 CASTOR研究的≤2PL 患者和 ALCYONE 和 MAIA 研究的所有患者（n = 2282）得到了相同的结果。达到≥ CR 和 MRD 阴性患者估计48个月 PFS 率为70.7%，达到≤ VGPR 或 MRD 阳性患者为24.8%，减少80.0% 的疾病进展或死亡风险（HR 0.20，95% CI 0.16-0.25，p < 0.0001；图1B）。附加分析，达到≥ CR 和 MRD 阴性患者与其他患者相比，获得最深缓解、带来具有临床意义的PFS改善（≥ CR 和 MRD 阳性[ HR 0.52，95% CI 0.41-0.66，p < 0.0001] ，≤ VGPR [ HR 0.14，95% CI 0.11-0.17，p < 0.0001] ）。

时间依存协变量Cox 回归模型结果表明，所有 RRMM 和 TIE NDMM 患者及≤2PL 的RRMM 和 TIE NDMM 患者的单变量和多变量分析中，≥ CR 和 MRD 阴性与PFS改善相关（表2）。多变量分析也表明， PFS改善与疾病、治疗组、 ISS 疾病分期和细胞遗传学风险状态有关。随后治疗（PFS2）的疾病进展或死亡风险可获得一样的结果，达到深度缓解（≥ CR 和 MRD 阴性）患者较未达到 CR （≤ VGPR）或 MRD 阳性患者可改善PFS2。

含达雷妥尤单抗治疗组与对照组的 PFS 分析，无论何种治疗方案，达到≥ CR 和MRD 阴性患者较≤ VGPR 或 MRD 阳性患者可改善 PFS（图2A-B）。

无论治疗方案或疾病如何，达到≥ CR 和 MRD 阴性患者均可获益，所有 RRMM和 TIE NDMM 患者的合并分析显示，达到深度缓解（≥ CR 和 MRD 阴性）患者含达雷妥尤单抗治疗组较对照组可明显改善PFS（HR 0.55，95% CI 0.36-0.84，p =0.0057；图2A） ，≤2PL 的RRMM 和 TIE NDMM 患者具有相似结果（HR 0.54，95% CI 0.35-0.83，p =0.0055；图2B）。无论标准治疗方案固定周期治疗，达雷妥尤单抗给药直至疾病进展或不可接受毒性（CASTOR 和 ALCYONE研究） ，或研究所有药物给药直至疾病进展（POLLUX 和 MAIA研究），与标准治疗方案相比，含达雷妥尤单抗方案≥ CR 和MRD 阴性患者较≤ VGPR 或 MRD 阳性患者的PFS 获益可维持。

POLLUX、 CASTOR、 ALCYONE 和 MAIA 研究联合分析≥ CR后达到MRD 阴性患者的获益也得到进一步证实（表1）。≥ CR且MRD 阴性患者较≥ CR且 MRD 阳性患者可改善PFS（HR 0.49；95% CI，0.39-0.63；p < 0.0001；图3A）。达到≥ CR 和 MRD 阴性患者估计48个月 PFS 率为70.4% ，而达到≥ CR 但 MRD 阳性患者为51.7% 。无论何种治疗方式，≥ CR且MRD 阴性患者的PFS 均有所改善（图3B）。与接受标准治疗达到≥ CR 和 MRD 阴性患者相比，接受含达雷妥尤单抗治疗达到≥ CR 和 MRD 阴性患者的PFS 有所改善（HR 0.51；95% CI，0.33-0.78；p =0.0019；图3B）。含达雷妥尤单抗治疗较标准治疗同样改善≥ CR但 MRD 阳性患者的PFS（HR 0.53；95% CI，0.40-0.71，p <0.0001；图3B）。

此联合分析证实了MRD 阴性与改善长期预后有关，与其他预后因素相比，MRD 阴性是最相关的临床结局预后因素。本分析结果支持 MRD 阴性在RRMM和 TIE NDMM 中达到≥ CR 的预后价值，这与 IMWG 标准建议对≥ CR 患者进行 MRD 阴性评估是一致的。

参考文献：